Saccharomyces boulardii - probiotikum moderního typu

Když v roce 1920 francouzský mikrobiolog Henri Boulard pátral po novém kmenu kvasinek pro užití ve fermentačním procesu, navštívil Indočínu, kde v té době vrcholila epidemie cholery. Někteří tamní ... Když v roce 1920 francouzský mikrobiolog Henri Boulard pátral po novém kmenu kvasinek pro užití ve fermentačním procesu, navštívil Indočínu, kde v té době vrcholila epidemie cholery. Někteří tamní obyvatelé zůstali před tímto závažným infekčním onemocněním ochráněni. Důvodem bylo pití speciálního čaje připraveného z vnější slupky tropického ovoce liči. Boulardovi se podařilo z liči izolovat speciální kmen kvasinek s názvem Saccharomyces boulardii. V posledních 35 letech se zvýšil počet studií, které byly prováděny ve spojení s užíváním tohoto druhu kvasinky. V současné době najdeme na světě 53 randomizovaných klinických studií zahrnujících 8475 subjektů, které zkoumaly účinek Saccharomyces boulardii v dětské a dospělé populaci u několika indikací. 81 % z nich prokázalo významný efekt způsobený podáváním Saccharomyces boulardii ¹. Saccharomyces boulardii je tak jediné monokmenové probiotikum, které prokázalo svou účinnost v dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích ².

Hlavní rozdíly mezi probiotickými kvasinkami a baktériemi a jejich význam jako probiotika

Probiotika jsou dle Světové zdravotnické organizace definována jako živé mikroorganismy, které podané v dostatečném množství mají prospěšný vliv na lidské zdraví. V České republice se setkáme s velkým množství přípravků s obsahem probiotik, které se liší množstvím a složením zastoupených kmenů. Jedná se především o bakteriální probiotika, kde převládají kmeny laktobacilů a bifidobakterií, jako hlavních zástupců baktérií mléčného kvašení. Kromě zdraví prospěšných bakterií se však mezi probiotika řadí i některé kmeny kvasinek. Konkrétně se jedná o Saccharomyces boulardii a Saccharomyces cerevisiae. V současné době se tak mezi probiotika řadí kmeny laktobacilů, bifidobakterií, vybrané kmeny enterokoků, Streptococcus thermophilus a kvasinky Saccharomyces boulardii a Saccharomyces cerevisiae. Mezi bakteriemi a kvasinkami existuje několik zásadních rozdílů. Kvasinky patří do skupiny jednoduchých eukaryotických buněk, stejně jako houby a řasy, které se odlišují od prokaryot, kam patří baktérie. Eukaryotická buňka na rozdíl od prokaryotní obsahuje pravé buněčné jádro a množství dalších organel oddělených membránou od okolí. Tyto struktury rozdělují buňku na mnoho menších oddílů. Kvasinky jsou větší než baktérie. Při konzumaci kvasinek jsou schopny pokrýt větší plochu střeva, a tím ji lépe ochránit před invazí způsobenou patogenními baktériemi. Kvasinka je schopna snadněji odolat nepříznivým podmínkám v žaludku, vyvolaných především vysoce kyselými žaludečními šťávami, a následně dosáhnout střeva. Díky těmto vlastnostem je kvasinka daleko lepší kandidát jako probiotikum. Kvasinka je v oblasti zažívacího traktu odolná vůči účinku přítomných proteolytických enzymů, žlučových solí, organických kyselin a je odolná I značným výkyvům pH a teplot. Saccharomyces boulardii optimálně roste až při 37°C v podmínkách in vivo a in vitro.

Reklama

V poslední době se hodně hovoří o narůstající bakteriální rezistenci vůči různým skupinám antibiotik. Rezistenci získávají baktérie dvěma způsoby. Jedná se o vertikální šíření, kdy je odolnost baktérií vrozená nebo přirozená, a horizontální šíření prostřednictvím přenosu genů mezi baktériemi.  Trávicí ústrojí poskytuje velmi příznivé podmínky pro přenos genetického materiálu mezi jednotlivými bakteriálními kmeny, včetně získání antibiotické rezistence. Tento přenos je rovněž nebezpečný tím, že se může uskutečnit ve směru od prospěšných baktérií k baktériím patogenním. Přenos genetického materiálu, a tím i rezistence, se ovšem neodehrává mezi baktériemi a kvasinkami. Z toho důvodu se uživání kvasinek při a po ukončení antibiotické léčby jeví jako prospěšnější. Při podávání amoxicilinu ústy se dokonce zdvojnásobil počet Saccharomyces boulardii přeživších v gastrointestinálním traktu ³. Navíc Saccharomyces boulardii jsou odolné vůči většině v praxi užívaných antibiotik, a proto je lze používat k prevenci průjmů při antibiotické terapii ⁴. Jak jsme již zmínili na začátku, do skupiny kvasinkových probiotik spadá Saccharomyces boulardii a Saccharomyces cerevisiae. Tyto kmeny se navzájem odlišují, i když patří obě do stejného kmene. U Saccharomyces boulardii dochází k vícečetnému přepsání genů, jejichž výsledkem je vyšší počet syntetizovaných bílkovin. To následně přispívá k zvýšené odolnosti na stres v nepříznivých podmínkách a lepšímu přežití Saccharomyces boulardii v kyselém pH. Metabolické děje a růst Saccharomyces cerevisiae probíhá při teplotě 30°C. Saccharomyces boulardii je tolerantní k vyšší teplotě a optimálně roste při 37°C, což je fyziologická teplota hostitele, například lidského organismu. Při užívání Saccharomyces boulardii ve formě probiotik je dosaženo její stabilní koncentrace v tlustém střevě během 3 dnů. Po přerušení příjmu je stolice od tohoto kmene vyčištěna do 2-5 dní ⁵.

Bezpečnost Saccharomyces boulardii

Pozitivní hemokultury byly pozorovány při aplikaci Saccharomyces boulardii pacientům s centrálním žilním katétrem. Fungémie byla pravděpodobně spojena s kolonizací plísně na katétru ^6,7. U těchto pacientů je proto podávání Saccharomyces boulardii kontraindikováno. Fungémie však nebyla nikdy pozorována u ambulantních pacientů s normálně fungujícím imunitním systémem ⁸. Saccharomyces boulardii nemá být podáváno současně s antimykotickými léky. Opatrnosti je třeba u pacientů na imunomodulační léčbě ^6,7. Saccharomyces boulardii je kontraindikován u pacientů s alergií na kvasinky. Saccharomyces boulardii je považována za bezpečnou a dobře tolerovanou léčbu.

Průjmy spojené s užíváním antibiotik

Surawicz et al. ⁹ zhodnotil účinnost kvasinky Saccharomyces boulardii při podání během léčby antibiotiky za období 2 týdnů. 180 hospitalizovaných pacientů užívalo antibiotika různých tříd (mj. klindamycin, cefalosporiny nebo trimethoprim-sulfamethoxazol). Výskyt průjmu byl významně nižší u pacientů, kteří užívali Saccharomyces boulardii (9,5 % vs. 22 % v placebem kontrolované skupině, P = 0.038). Stejní autoři prováděli podobnou studii se zaměřením na betalaktamová antibiotika a prodloužili užívání Saccharomyces boulardii ještě na dobu dalších sedmi týdnů po ukončení užívání antibiotik ¹⁰. Saccharomyces boulardii prokázala významný preventivní účinek na výskyt průjmů (7 % vs. 15 %, P = 0.02). V další studii prováděné se 193 pacienty byl výskyt akutního průjmu ve spojení s antibiotickou léčbou významně nižší (7,2 %) ve srovnání s placebovou skupinou (14,6 %). Účinnost Saccharomyces boulardii na prevenci průjmu byla 51 % ¹¹.

Saccharomyces boulardii a Clostridium difficile

Anaerobní baktérie Clostridium difficile je nejčastějším patogenem zodpovědným za vznik průjmu při užívání antibiotik. Četnost objevení se klostridiového toxinu ve střevním traktu je 2700 na 100 000 expozicí vůči antibiotikům ¹². Infekce s původcem Clostridium difficile jsou nejčastější příčinou nosokomiálních gastrointerstinálních nákaz. Jejich incidence globálně roste.  Je prokázáno, že infekce spojené s Clostridium difficile prodloužují pobyt pacientů v nemocnici ze 4 až na 36 dnů ^13-16. Ve 20-60 % případů se mohou vrátit rekurentní epizody infekce navzdory antibiotické léčbě. V multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se 168 pacienty s rekurencí infekce Clostridium difficile byla podávána běžně užívaná antibiotika kombinovaná s podáváním Saccharomyces boulardii nebo placebem ¹⁷. Při této studii byly vyhodnocovány tři antibiotické režimy po dobu 10 dní: vankomycin v dávce 2 g denně, vankomycin v dávce 500 mg denně a metronidazol v dávce 1 g denně. Ke všem antibiotickým režimům byla přidána Saccharomyces boulardii v dávce 1 g denně nebo placebo po celkovou dobu 28 dní. Pacienti byli stále sledováni i po ukončení desetidenní antibiotické kúry. Významný pokles rekurencí byl pozorován u pacientů léčených vysokou denní dávkou vankomycinu a Saccharomyces boulardii (16,7 %) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo a vysokou dávku vankomycinu (50 %, P=0.05). Účinek Saccharomyces boulardii proti infekcím způsobeným Clostridium difficile se vysvětluje několika způsoby. Produkuje serinovou proteázu, která přímo degraduje toxin Clostridium difficile a likviduje receptor pro navázání Clostridium difficile. Saccharomyces boulardii rovněž zvyšuje imunitní odpověď na klostridiové toxiny typu A a B.

Saccharomyces boulardii a střevní záněty

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s 20 pacienty s diagnosou Crohnovy nemoci doprovázené chronickým průjmem bylo prokázáno, že pokud se Saccharomyces boulardii přidával ke konvenční terapii se sulfasalazinem, mesalazinem a kortikoidy, významně se snížila aktivita střeva v 10. týdnu léčby. Saccharomyces boulardii byl podáván v dávce 250 mg 3 x denně po dobu 2 týdnů. Výsledekm bylo významné snížení počtu stolic. Došlo k redukci hodnoty indexu BEST oproti výchozím hodnotám ¹⁸. Oproti tomu v placebem kontrolované skupině, která zahrnovala 7 subjektů, nebyl tento efekt pozorován. Hodnota frekvence stolic a indexu BEST naopak do 10. týdnu rostla až dosáhla výchozích hodnot (4.6 +/- 1.9 stolic denně a hodnota 180 +/- 61 resp.). Guslandi et al. zkoumali v pilotní studii 25 pacientů s mírným nebo středně těžkým stupněm ulcerózní kolitidy, kteří byli léčeni kombinací mesalazinu (v dávce 3 g denně) a Saccharomyces boulardii (15 miliard denně) po dobu 4 týdnů. Většina pacientů (68 %) reagovala pozitivně na podání kvasinky. Tato studie ovšem nezahrnula placebem kontrolovanou skupinu a z toho důvodu nebylo možné vytvořit jasný závěr. Garcia Vilelea et al. ¹⁹ zahrnul 31 pacientů s Crohnovou chorobou ve stadiu remise (v době zahájení studie). Všichni pacienti pokračovali ve své obvyklé terapeutické kombinaci zahrnující mesalamin, azathioprin, prednison, metronidazol a thalidomid. Jedna skupina navíc dostávala třikrát denně dávku 2 miliard Saccharomyces boulardii po dobu 3 měsíců a druhá byla placebová. Doba tří měsíců je již dostatečná doba k vytvoření relevantního závěru studie. Pacienti, kteří dostávali Saccharomyces boulardii projevili významnou redukci v permeabilitě tlustého střeva (na základě snížení poměru laktulóza/mannitol) ve srovnání s placebem. Guslandi et al. ²⁰ studoval účinek Saccharomyces boulardi na častost relapsu u 32 pacientů s Crohnovou chorobou. Dospělí pacienti ve věku 23-49 let ve stadiu remise byli rozděleni do skupiny s léčbou S. boulardii (20 miliard denně) a mesalaminem (2 g denně) a do skupiny pouze užívající pouze mesalamin (3 g denně) po dobu 6 měsíců. Významně menší počet pacientů (6 %, P=0.04) upadl do fáze relapsu ve srovnání s kontrolní skupinou (38 %). Ve studii se nevyskytly žádné nežádoucí účinky ve spojení s užíváním S. boulardii. Existuje i studie testující jiný kmen Saccharomyces cerevisiae u 19 dospělých pacientů s Crohnovou chorobou, ale průběh nemoci se projevil jako horší ve srovnání s kontrolní skupinou ²¹.

Mechanismus účinku Saccharomyces boulardii

Potenciální mechanismu účinku Saccharomyces boulardii lze rozdělit do tří větších skupin: aktivita v lumen střeva, trofický účinek a protizánětlivý účinek na sliznici střeva ¹: Účinek projevující se v lumen střeva: 1. Antitoxinový účinek v lumen střeva – proti Clostridium difficile toxinů A a B pomocí proteázy, proti choleratoxinu, proti lipopolysacharidům Escherichia coli. 2. Antimikrobiální aktivita – ochrana těsných spojení mezi buňkami střevní sliznice, adherence baktérií k S.boulardii a z toho plynoucí snížení bakteriální invaze 3. Modulace střevní mikrobioty 4. Metabolická aktivita – zvýšení produkce mastných kyselin s krátkým řetězcem, podpora funkce tlustého střeva Trofický účinek: 1. Enzymatická aktivita – tvorba polyaminů podporující zrání střevních buněk, zvýšení hladiny enzymů disacharidáz s pozitivním účinkem proti virovému průjmu 2. zvýšení hladiny sekrečního imunoglobulinu A přispívá k imunitní obraně střeva Protizánětlivý účinek na sliznici střeva: 1. má vliv na snížení syntézy prozánětlivých cytokinů.

Saccharomyces boulardii a Helicobacter pylori

Jedním z problémů spojených s eradikací H. pylori je jeho neuspokojivá míra eradikace z velké části kvůli zvýšené rezistenci k antibiotikům, primárně vůči klaritromycinu ^24-26. Navíc se u 5 až 30 % pacientů při léčbě H. pylori, vyskytují vedlejší účinky přispívající k selhání léčby ²⁷.  Opatření vedoucí k odstranění těchto vedlejších účinků zahrnují užívání probiotik jakožto živých mikroorganismů prospěšných pro zdraví obsažených např. v potravě ²⁸. Krokem k užívání probiotik jako adjunvantní terapie se staly výsledky studií prokazujících přínos různých kmenů laktobacilů (např. Lactobacillus johnsonii La1, L. acidophilus CRL 639, L. casei) při infekci způsobené H. pylori, a jejich metabolitů, které mohou inhibovat nebo zabíjet H. pylori in vitro ^29,30. V červenci 2010 byla provedena metaanalýza studií, které se zabývaly účinkem Saccharomyces boulardii přidané ke standardní trojkombinaci používané při eradikaci Helicobacter pylori. Zdrojem byla The Cochrane Library, MEDLINE a EMBASE databáze ³¹. Bylo vyhodnoceno celkem 5 randomizovaných klinických studií zahrnujících 1307 pacientů (mezi nimi 90 dětí), kteří splňovali vstupní kritéria. Pacienti neužívající Saccharomyces boulardii byli zahrnuti ve skupině s placebem nebo bez jakékoliv další přídavné intervence. Saccharomyces boulardii společně s trojkombinací signifikantně zvýšil míru eradikace H. pylori (4 studie, 915 pacientů, relativní riziko [RR] 1.13, konfidenční interval 95% [CI] 1.05-1.21) a snížil výskyt nežádoucích účinků spojených se standardní eradikační terapií H. pylori (5 studií, 1305 pacientů, relativní riziko [RR] 0.46, konfidenční interval 95 % [CI], 0.3-0.7), zvláště průjmu (4 studie, 1215 pacientů, relativní riziko [RR] 0.47, konfidenční interval 95 % [CI], 0.32-0.69). Závěr metaanalýzy udává doporučení, že Saccharomyces boulardii je doporučen k použití při standardní eradikační trojkombinaci pro zvýšení míry eradikace a snížení nežádoucích účinků spojených s terapií H. pylori, zvláště průjmů. V roce 2007 byla provedena studie, která se zabývala potenciální rolí Saccharomyces boulardii v prevenci nežádoucích účinků spojených s léčbou Helicobacter pylori a také schopností  Saccharomyces boulardii eradikovat H. pylori ²³. Cílem studie bylo rovněž posoudit vliv S. boulardii na stupeň eradikace při používání standardní terapie H. pylori. 124 pacientů s infekcí H. pylori dostávajících po dobu 14 dní trojkombinaci (clarithromycin 500 mg dvakrát denně, amoxicillin 1000 mg dvakrát denně a lansoprazol 30 mg dvakrát denně) bylo rozděleno do dvou skupin – skupina užívající trojkombinaci (62 pacientů) + placebo a skupina užívající S. boulardii a trojkombinaci. Dyspeptické příznaky byly vyhodnoceny pomocí Glasgow Dyspepsia Questionnaire (GDQ). Přítomnost H. pylori byla znovu zkontrolována po 6 týdnech, tedy v době ukončení eradikační terapie. S. boulardii snížil při antibiotické terapii proti H. pylori četnost průjmu a dyskomfort v epigastriu a zlepšil toleranci na léčbě. S. boulardii navíc snížil dyspeptické příznaky v období po léčbě nezávisle na přítomnosti H. pylori. Nebyl ovšem potvrzen vliv S. boulardii na míru eradikaci H. pylori.

Reference

1 Lynne V McFarland. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol 2010 May 14; 16(18):2202-2222.

2 Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, et al. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomized, placebo-controlled trials. Lancet Inf Dis 2006; 6: 374-82.

3 Klein SM, Elmer GW, McFarland LV et al (1993) Recovery and elimination of the biotherapeutic agent, Saccharomyces boulardii, in healthy human volunteers. Pharm Res 10: 1615-1619.

4 Bergogne-Berezin E. Ecologic impact of antibiotherapy. Role of substitution microorganisms in the control of antibiotic-related diarrhea and colitis. Presse Med 1995;24:145-148,151-152,155-156. [Article in French]

5 Bléhaut H, Massot J, Elmer GW, et al. Disposition kinetics of Saccharomyces boulardii in recurrent Clostridium difficile disease patients. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1663-8.

6 Hennequin C, Kauffmann-Lacroix C, Jobert A, et al. Possible role of catheters in Saccharomyces boulardii fungaemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 16-20.

7 Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Fungemia with Saccharomyces cerevisiae in two newborns, only one of whom had been treated with Ultra-Levura. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 468-70.

8 Nevoral J. Prebiotika a probiotika v pediatrii. Praktické lékárenství  5/2012, 217-224.

9 Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic-associacted diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. Gastroenterology 1989; 96: 981-8.

10 McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of betalactam associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol 1995; 90: 439-48.

11 McFarland, L. V., C. M. Surawicz, R. N. Greenberg, G. W. Elmer, K. A. Moyer, S. A. Melcher, K. E. Bowen, and J. L. Cox. 1995. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am. J. Gastroenterol. 90:439-448.

12 Beaugerie, L., A. Flahault, F. Barbut, P. Atlan, V. Lalande, P. Cousin, M. Cadilhac, and J. C. Petit. 2003. Antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile in the community. Aliment Pharmacol. Ther. 17:905-912.

13 McFarland LV, Surawicz CM, Stamm WE. Risk factors for Clostridium difficile carriage and C. difficile-associated diarrhea  in a cohort of hospitalized patients. J Infect Dis 1990; 162: 678-684

14 McFarland LV, Beneda HW, Clarridge JE, Raugi GJ. Implications of the changing face of Clostridium difficile disease´for health care practitioners. Am J Infect Control 2007; 35: 237-253

15 Al-Eidan FA, McElnay JC, Scott MG, Kearney MP. Clostridium difficile-associated diarrhoea in hospitalised patients. J Clin Pharm Ther 2000; 25: 101-109

16 Kyne L, Hamel MB, Polavaram R, Kelly CP. Health care costs and mortality associated with nosocomial diarrhea due to Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34: 346-353

17 Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, Rubin M, Fekety R, Mulligan ME, Garcia RJ, Brandmarker S, Bowen K, Borjal D, lmer GW. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with accharomyces boulardii. ClinInfect Dis 2000; 31: 1012-1017.

18  Plein K, Hotz J. Therapetic effects of SB on mild residual symptoms in a stable phase of Crohn´s disease with special respect to chronic diarrhea – a pilot study. Z Gastroenterol 1993; 31: 129-34.

19 Garcia Vilela E, De Lourdes De Abreu Ferrari M, OswaldoDa Gama Torres H, Guerra Pinto A, Carolina Carneiro Aguirre A, Paiva Martins F, Marcos Andrade Goulart E, Sales Da Cunha A. Influence of Saccharomyces boulardii on the intestinal permeability of patients with Crohn's disease in remission. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 842-848

20 Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease.Dig Dis Sci 2000; 45: 1462-1464

21 Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn´s disease. Scan J Gastroenterol 1992; 27: 196-200

22 Guarino A, Albano F, Ashkenazi S et al (2008) The ESPGHAN/ESPID Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 46: S81–S122

23 Cindoruk M, Erkan G, Karakan T, Dursun A, Unal S. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-Helicobacter pylori therapy: a prospective randomized placebo-controlled double-blind study. Helicobacter. 2007 Aug;12(4):309-16.

24 Koletzko S, Richy F, Bontems P, et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori trains obtained from children living in Europe. Gut 2006; 55: 1711–6.

25 Oderda G, Shcherbakov P, Bontems P, et al. European Pediatric Task Force on Helicobacter pylori. Results from the pediatric European register for treatment of Helicobacter pylori (PERTH). Helicobacter 2007; 12: 150–6.

26 Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59: 1143–53.

27 Tong JL, Ran ZH, Shen J, et al. Metaanalysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and side effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 155–68.

28 Joint FAO ⁄WHO Working Group. Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. London, Ontario, Canada, April 30 and May 1, 2002.

29 Bhatia SJ, Kochar N, Abraham P, et al. Lactobacillus acidophilus inhibits growth of Campylobacter pylori in vitro. J Clin Microbiol 1989; 27: 2328–30.

30 Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, et al. Lactobacillus acidophilus LA 1 binds to cultured human intestinal cell lines and inhibits cell attachment and cell invasion by enterovirulent bacteria. Gut 1994; 35: 483–9.

31 Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Volume 32, Issue 9, pages 1069–1079, November 2010